Patofisiologi Stroke Iskemia (4) : Depolarisasi Daerah Sekitar Lesi

DEPOLARISASI PADA DAERAH SEKITAR LESI

            Depolarisasi anoksik terjadi karena kehilangan energi dan kekurangan oksigen pada sel neuron maupun sel non-neuronal. Selain itu, depolarisasi juga diperberat oleh pelepasan glutamat dan asam amino eksitatori lainnya. Sel pada inti lesi yang mengalami depolarisasi akan mengalami kematian. Pada daerah sekitar infark, sel masih mungkin mengalami repolarisasi dengan membutuhkan energi yang cukup banyak. Bersamaan dengan proses depolarisasi, neurotransmiter dan potassium akan dikeluarkan menuju ekstrasel dan mengawali gelombang repetisi yang dikenal dengan istilah depolarisasi peri-infark. Proses ini diawali pada bagian inti lesi menuju ke tepi, seperti sebuah gelombang (Fisher M, 2009).

Patofisiologi Stroke Iskemia (3) : Stres Oksidatif dan Nitrosatif

 

            Setelah terjadi proses iskemia, terbentuk reactive oxygen species (ROS). Radikal bebas yang terbentuk akan memicu siklus dalam mitokondria, yang menghasilkan superoksid dalam jumlah berlebihan. Sumber lain ROS berasal dari proses enzimatik, misalnya degradasi hipoksantin. Stres oksidatif akibat pembentukan ROS, pada dasarnya akan menimbulkan eksitotoksisitas, kehilangan energi, dan ketidakseimbangan ion, yang semuanya ini akan menimbulkan kerusakan jaringan (Fisher M, 2009).

            Selain ROS, ada proses lain yang terlibat, yaitu melalui jalur nitrosatif. Nitric oxide (NO) memiliki peran penting dalam proses tersebut. NO disintesa oleh L-arginine melalui bermacam bentuk NO synthase (misalnya NOS I, II, dan III). Dalam situasi peningkatan stres oksidatif, NO akan bereaksi bersama anion superoksid untuk membentuk suatu peroksinitrit sitotoksik yang dapat merusak semua komponen sel (Fisher M, 2009).

            Saat iskemia terjadi, neuron NOS tipe I (nNOS) akan teraktivasi melalui influks kalsium. Dalam hitungan menit, kadar NO akan sangat tinggi. Di sisi lain, iNOS (inducible NOS) atau disebut juga NOS tipe II (yang secara normal tidak ada pada otak sehat) akan ikut terbentuk. iNOS akan terbentuk 24 jam paska iskemia dalam sel-sel astrosit, endotel, maupun sel-sel non-neuronal (misalnya mikroglia dan leukosit). Sekali terbentuk, iNOS akan secara aktif membentuk NO (Fisher M, 2009).

            Kedua proses pembentukan NO dan ROS tersebut sangat terkait dengan kerusakan sel. Bahkan perusakan yang ditimbulkan dapat mencapai tingkat DNA. Disisi lain, keduanya juga akan mengaktifasi enzim inti poly-ADP-ribose polymerase (PARP-1). PARP-1 jika teraktifasi akan mengkonsumsi ß-nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dalam jumlah banyak. Konsumsi NAD+ yang sangat banyak akan menyebabkan kematian sel. (Fisher M, 2009).

Patofisiologi Stroke Iskemia (1): Mekanisme Kematian Sel secara Aktif

Tidak semua sel otak akan langsung mati setelah mengalami iskemia. Astrup pada tahun 1981, pertama kali memperkenalkan konsep iskemia penumbra. Penumbra merupakan suatu area di sekitar lesi, yang mengelilingi inti dari iskemia. Setelah pembuluh darah mengalami oklusi, inti iskemia akan mengalami kematian dan tidak akan memberikan respon terhadap terapi meskipun aliran darah ke daerah tersebut sudah diperbaiki. Namun, daerah sekelilingnya (yaitu penumbra) secara metabolik masih aktif dan dapat diselamatkan. Sehingga, reperfusi merupakan target utama pada terapi intervensi, dalam rangka mencegah terjadinya kematian sel yang berlanjut (Fisher M, 2009).

 Kematian sel otak, dapat terjadi melalui jalur nekrosis. Jalur lain kerusakan sel otak dapat apoptosis. Nekrosis sendiri dapat terjadi melalui proses iskemia dan edema sel otak. Sedangkan apoptosis melalui serangkaian proses mengakibatkan terjadi perubahan morfologik, biokimiawi, farmakologik dan molekular (misalnya aktivasi caspase) pada sel otak maupun proses autofagositosis (Dirnagl et al, 1999; Lo et al., 2003; Fisher M, 2009).

Nekrosis jaringan otak diawali dengan kegagalan pembentukan energi, peningkatan kalsium intraseluler sampai pelepasan asam amino eksitatorik. Proses tersebut akan memacu aktivasi radikal bebas, produksi peroksinitrit, kalpain, fosfolipase, dan aktivasi poly-ADP-ribose polymerase (PARP). Setelah itu, juga terjadi proses apoptosis. Serangkaian depolarisasi yang terjadi akan mengganggu keseimbangan energi daerah penumbra. Proses selanjutnya juga akan menimbulkan respon inflamasi (Fisher M, 2009).

Prevensi sekunder stroke

Sesudah mengalami stroke, pasien stroke biasanya lebih fokus dalam rehabilitasi dan perbaikan kondisi. Pencegahan terjadinya stroke berulang ternyata perlu dilakukan. Pada seseorang yang pernah mengalami stroke, sekitar 14 persen akan mengalami stroke berikutnya dalam jangka 1 tahun. Dalam 5 tahun berikutnya, stroke akan terulang pada 24 persen wanita dan 42 persen laki-laki.

Faktor risiko stroke yang tidak dapat dirubah, yaitu:

-       Jenis kelamin. Laki-laki lebih berisiko terkena stroke

-       Usia. Semakin tua akan semakin berisiko terkena stroke

-       Riwayat keluarga penderita stroke

Memiliki satu atau lebih faktor risiko tidak berarti seseorang pasti akan mengalami stroke berikutnya.

Perubahan sederhana dalam pola hidup akan menurunkan risiko terjadinya stroke berulang.

Beberapa perubahan pola dan gaya hidup secara sederhana yang dapat dilakukan adalah:

-       Monitor tekanan darah. Jika mengalami kenaikan, berusahalah untuk mendapat terapi

-       Jika mengalami Fibrilasi Atrial (ketidakteraturan ritme jantung) tetap rutin control dan berobat

-       Stop merokok

-       Stop alkohol

-       Cek  kadar kolesterol darah dan pastikan selalu terkontrol

-       Kendalikan kadar gula darah

-       Selalu rajin berolahraga

-    Makan makanan rendah garam dan rendah lemak

Patofisiologi Stroke Iskemia (2) : Eksitotoksisitas, Kegagalan Pembentukan Energi, dan Ketidakseimbangan Ion

 Otak merupakan organ aktif yang sangat penting. Kebutuhan energi otak secara ekslusif tergantung pada proses fosforilasi oksidatif. Sehingga otak sangat peka terhadap kekurangan suplai oksigen dan glukosa. Pada proses iskemia, terjadi kekurangan oksigen dan glukosa. Dalam hitungan menit, sel neuron maupun non-neuronal akan mengalami depolarisasi sehingga terjadi aktivasi kanal kalsium. Depolarisasi tersebut juga akan mengakibatkan pelepasan neurotransmiter eksitatorik dari terminal presinap menuju celah sinap. Glutamat yang dilepas akan berikatan dengan reseptor ionotropik N-methyl-d-aspartate (NMDA) dan a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole propionic acid (AMPA). Ikatan tersebut akan mengakibatkan influks kalsium ke dalam sel dalam jumlah banyak. Sebagai akibat dari peningkatan kalsium intraseluler, akan terpicu pembentukan fosfolipase dan protease yang merusak membran sel, dan protein yang diperlukan untuk integritas membran sel. Protein pembentuk membran sel yang dirusak adalah protein aktin, spektrin, laminin dan lain-lain (Fisher M, 2009).

            Ion kalsium disertai ion-ion lain akan memasuki mitokondria melalui pori-porinya, sehingga terjadi disfungsi membran mitokondria. Lebih parah lagi, sodium dan klorida akan memasuki neuron melalui kanal secara pasif diikuti air, sehingga terjadi edema intraseluler (Fisher M, 2009).