Patofisiologi Stroke Iskemia (1): Mekanisme Kematian Sel secara Aktif

Tidak semua sel otak akan langsung mati setelah mengalami iskemia. Astrup pada tahun 1981, pertama kali memperkenalkan konsep iskemia penumbra. Penumbra merupakan suatu area di sekitar lesi, yang mengelilingi inti dari iskemia. Setelah pembuluh darah mengalami oklusi, inti iskemia akan mengalami kematian dan tidak akan memberikan respon terhadap terapi meskipun aliran darah ke daerah tersebut sudah diperbaiki. Namun, daerah sekelilingnya (yaitu penumbra) secara metabolik masih aktif dan dapat diselamatkan. Sehingga, reperfusi merupakan target utama pada terapi intervensi, dalam rangka mencegah terjadinya kematian sel yang berlanjut (Fisher M, 2009).

 Kematian sel otak, dapat terjadi melalui jalur nekrosis. Jalur lain kerusakan sel otak dapat apoptosis. Nekrosis sendiri dapat terjadi melalui proses iskemia dan edema sel otak. Sedangkan apoptosis melalui serangkaian proses mengakibatkan terjadi perubahan morfologik, biokimiawi, farmakologik dan molekular (misalnya aktivasi caspase) pada sel otak maupun proses autofagositosis (Dirnagl et al, 1999; Lo et al., 2003; Fisher M, 2009).

Nekrosis jaringan otak diawali dengan kegagalan pembentukan energi, peningkatan kalsium intraseluler sampai pelepasan asam amino eksitatorik. Proses tersebut akan memacu aktivasi radikal bebas, produksi peroksinitrit, kalpain, fosfolipase, dan aktivasi poly-ADP-ribose polymerase (PARP). Setelah itu, juga terjadi proses apoptosis. Serangkaian depolarisasi yang terjadi akan mengganggu keseimbangan energi daerah penumbra. Proses selanjutnya juga akan menimbulkan respon inflamasi (Fisher M, 2009).

Prevensi sekunder stroke

Sesudah mengalami stroke, pasien stroke biasanya lebih fokus dalam rehabilitasi dan perbaikan kondisi. Pencegahan terjadinya stroke berulang ternyata perlu dilakukan. Pada seseorang yang pernah mengalami stroke, sekitar 14 persen akan mengalami stroke berikutnya dalam jangka 1 tahun. Dalam 5 tahun berikutnya, stroke akan terulang pada 24 persen wanita dan 42 persen laki-laki.

Faktor risiko stroke yang tidak dapat dirubah, yaitu:

-       Jenis kelamin. Laki-laki lebih berisiko terkena stroke

-       Usia. Semakin tua akan semakin berisiko terkena stroke

-       Riwayat keluarga penderita stroke

Memiliki satu atau lebih faktor risiko tidak berarti seseorang pasti akan mengalami stroke berikutnya.

Perubahan sederhana dalam pola hidup akan menurunkan risiko terjadinya stroke berulang.

Beberapa perubahan pola dan gaya hidup secara sederhana yang dapat dilakukan adalah:

-       Monitor tekanan darah. Jika mengalami kenaikan, berusahalah untuk mendapat terapi

-       Jika mengalami Fibrilasi Atrial (ketidakteraturan ritme jantung) tetap rutin control dan berobat

-       Stop merokok

-       Stop alkohol

-       Cek  kadar kolesterol darah dan pastikan selalu terkontrol

-       Kendalikan kadar gula darah

-       Selalu rajin berolahraga

-    Makan makanan rendah garam dan rendah lemak

Patofisiologi Stroke Iskemia (2) : Eksitotoksisitas, Kegagalan Pembentukan Energi, dan Ketidakseimbangan Ion

 Otak merupakan organ aktif yang sangat penting. Kebutuhan energi otak secara ekslusif tergantung pada proses fosforilasi oksidatif. Sehingga otak sangat peka terhadap kekurangan suplai oksigen dan glukosa. Pada proses iskemia, terjadi kekurangan oksigen dan glukosa. Dalam hitungan menit, sel neuron maupun non-neuronal akan mengalami depolarisasi sehingga terjadi aktivasi kanal kalsium. Depolarisasi tersebut juga akan mengakibatkan pelepasan neurotransmiter eksitatorik dari terminal presinap menuju celah sinap. Glutamat yang dilepas akan berikatan dengan reseptor ionotropik N-methyl-d-aspartate (NMDA) dan a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoazole propionic acid (AMPA). Ikatan tersebut akan mengakibatkan influks kalsium ke dalam sel dalam jumlah banyak. Sebagai akibat dari peningkatan kalsium intraseluler, akan terpicu pembentukan fosfolipase dan protease yang merusak membran sel, dan protein yang diperlukan untuk integritas membran sel. Protein pembentuk membran sel yang dirusak adalah protein aktin, spektrin, laminin dan lain-lain (Fisher M, 2009).

            Ion kalsium disertai ion-ion lain akan memasuki mitokondria melalui pori-porinya, sehingga terjadi disfungsi membran mitokondria. Lebih parah lagi, sodium dan klorida akan memasuki neuron melalui kanal secara pasif diikuti air, sehingga terjadi edema intraseluler (Fisher M, 2009).

Sejarah antikoagulan, Fibrilasi Atrial dan Stroke

Penggunaan antikoagulan merupakan hal menarik bagi dunia medis sejak masa Hippocrates (460 – 380 Sebelum Masehi).  Hippocrates menganjurkan pemberian  anggur putih untuk membuat darah menjadi encer pada wanita dengan darah menstruasi yang sedikit. Pada jaman dahulu juga dikenal beberapa ekstrak tanaman dengan istilah pengencer darah. Galen (131-201 M) berfikir bahwa darah terlalu kental pada beberapa pasiennya, sehingga dia menyarankan untuk menjadikannya encer dengan cara menimbulkan diare melalui konsumsi sayuran rhubarb (Mueller RL, Scheidt S, 1994).

Pada tahun 1884 Haycraft mengidentifikasi adanya efek antikoagulan pada saliva lintah, yang dinamakan Hirudin. Namun ekstrak yang dibuatnya masih beracun. Berlanjut hingga penemuan heparin, salah satu obat tua yang sering digunakan hingga kini. Penemuan heparin hampir satu abad yang lalu dan membutuhkan waktu bertahun-tahun uji laboratorium ke manusia. Tahun 1916, Jay McLean, mahasiswa di Johns Hopkins Medical School, Baltimore, Amerika Serikat, bekerja pada dosennya, William Henry Howell. Howell menduga cephalin yang diisolasi dari otak anjing akan menimbulkan aktivasi prothrombin. Ternyata setelah diteliti oleh McLean, cephalin tidak menimbulkan efek yang diharapkan. Selanjutnya McLean melanjutkan penelitian menggunakan hepar anjing, yang ternyata menimbulkan perdarahan hebat pada hewan. Penelitian McLean terhenti karena dia lebih tertarik kembali pada cephalin, yang menurutnya lebih berguna pada penghentian luka perdarahan pada peperangan (Wardrop D, Keeling D, 2008).

Howell bersama murid lain, Emmett Holt Jr. mengembangkan penelitian ekstrak hepar tersebut hingga akhirnya dikenal istilah 'Heparin' dari bahasa Yunani yang berarti 'hepar' atau hati. Namun heparin tersebut masih bersifat toksik. Hingga pada 1959, Best dari Toronto menemukan ekstrak murni heparin yang tidak toksik (Wardrop D, Keeling D, 2008).

Setelah heparin, para peneliti memerlukan alternatif antikoagulan yang dapat diberikan peroral. Pada tahun 1920an, ketika itu banyak sapi dan domba mati karena perdarahan organ dalam.  Penyebabnya adalah konsumsi makanan ternak dari daun dan jerami yang diproses secara primitif sehingga tumbuh jamur-jamur jenis Penicillium nigricans dan Penicillium jensi. Ternak terhenti perdarahan jika makanan dihentikan atau mendapat transfusi darah hewan sehat. Para peneliti dari Wisconsin, Amerika Serikat terus mempelajari hal tersebut. Salah seorang peneliti bernama Karl Link, saat menjalani perawatan sanatorium, mendapat ide untuk menggunakan bahan penelitiannya sebagai rodentisida (pembunuh tikus). Pembunuhan tikus berhasil dengan menimbulkan perdarahan internal. Akhirnya, bahan tersebut diberi nama Warfarin, singkatan dari Wisconsin Alumni Research Foundation (Wardrop D, Keeling D, 2008).

Setelah digunakan sebagai rodentisida, warfarin mulai untuk aplikasi klinis dengan nama Coumadin. Tahun 1955, warfarin diberikan kepada Presiden Dwight Eisenhower setelah mengalami miokard infark. Sehingga saat itu terdapat sebuah ungkapan, ” Sesuatu yang baik untuk pahlawan perang dan seorang presiden Amerika Serikat harus baik untuk semua, meskipun itu adalah racun tikus!" (Manucci, 2001; W. Douglas, Keeling D, 2008).

Tahun 1938, Irving S. Wright, seorang cardiolog melaporkan penggunaan pertama warfarin sebagai terapi pencegahan stroke iskemik.  Selama bertahun-tahun, oral antikoagulan yang tersedia adalah warfarin. Kelemahannya berupa onset yang lambat, pengaruh bahan makanan dan obat-obatan tertentu. Pemberian pada pasien stroke iskemik mengalami kesulitan karena banyak pasien usia tua sulit menerapkan detil terapi dan kontrol rutin laboratorium. Konsekuensi yang timbul adalah menghabiskan banyak waktu dan biaya sehingga warfarin semakin jarang digunakan. Dari pasien yang seharusnya terindikasi memerlukan warfarin, dilaporkan hanya 55 % saja yang mendapat terapi tersebut (Wright, 1959; Fàbregas JM, Mateo J, 2009).

Penemuan antikoagulan jenis baru membutuhkan waktu lebih kurang 70 tahun. Berbeda dengan  heparin dan warfarin, obat antikoagulan jenis baru bekerja lebih spesifik pada tahap koagulasi tertentu Penggunaan teknologi tinggi x-ray kristalografi dan komputerisasi mampu menghasilkan biovailabilitas dan farmakokinetik yang diharapkan. Beberapa percobaan tahap III obat-obatan oral antikoagulan baru pada pasien Fibrilasi Atrial telah terselesaikan atau mendekati penyelesaian (Fàbregas JM, Mateo J, 2009).

Stroke, Fibrilasi Atrial, Antikoagulan

Penyakit serebrovaskular menempati peringkat kedua sebagai penyebab kematian di seluruh dunia. Kematian dalam 1 tahun pertama setelah serangan stroke sekitar 20 %. Setiap tahun, di Amerika Serikat 795.000 orang mengalami stroke. Sekitar 610.000 orang mengalami stroke pertama dan 185.00 orang mengalami stroke berulang. Di negara barat, jumlah penderita stroke iskemik sekitar 80-85 % dari seluruh penderita stroke. Namun di Asia, jumlah penderita stroke iskemik dibanding stroke perdarahan mencapai 2:1 hingga 3:1. Data review sistematik insidens stroke global menunjukkan perbedaan antara negara berkembang (mengalami penurunan 42%) dengan negara sedang berkembang (mengalami peningkatan 100%) selama 4 dekade terakhir (Ueshima H et al, 2008; Roger VL et al, 2011; Kulshreshtha A et al, 2012). 

Insidens stroke dan mortalitasnya semakin meningkat, seiring modernisasi dan meningkatnya angka harapan hidup. Di seluruh dunia, 15 juta manusia menderita stroke setiap tahunnya. Sekitar lima juta orang meninggal dunia dan 5 juta lainnya mengalami kecacatan akibat stroke. Diperkirakan pada tahun 2020, mortalitas stroke meningkat dua kali lipat sebagai akibat dari peningkatan populasi usia lanjut dan peningkatan jumlah pengguna rokok. Dari 60% seluruh penderita stroke adalah penduduk di negara miskin dan negara yang sedang berkembang (Isaac ES, Marilyn MR, 2010). 

Laporan RISKESDAS 2007 Departemen Kesehatan Republik Indonesia yang dirilis tahun 2008, menyebutkan stroke sebagai penyebab utama kematian di Indonesia, yaitu 22,5% pada pria dan 20,5% pada wanita kelompok usia 55-64 tahun. Sedang pada kelompok usia diatas 65 tahun, 20,9% pada pria dan 24,4% pada wanita. Laporan tersebut juga menyebutkan bahwa di Indonesia stroke menduduki peringkat pertama penyakit tidak menular pada semua umur (26,9%), diikuti hipertensi (12,3%), diabetes melitus (10,2%), tumor ganas (10,2%), dan penyakit jantung iskemik (9,3%) (DEPKES, 2008).

Beberapa faktor risiko yang dapat mempermudah terjadinya serangan stroke, misalnya usia tua, jenis kelamin (laki-laki), faktor herediter (familial), ras (etnik), memang tidak bisa diubah. Sedangkan faktor risiko lainnya mungkin bisa diubah. Salah satu faktor risiko yang dapat dirubah dan well-documented adalah Fibrilasi Atrial (FA). FA meningkatkan risiko stroke hingga 5 kali lipat, menyumbang 15% dari stroke, meningkat sesuai usia dan membutuhkan biaya besar. Di Amerika Serikat biaya untuk penanganan Fibrilasi Atrial adalah 66 miliar dollar per tahun (Banerjee A et al, 2011; Goldstein LB et al, 2011).

Stroke kardioembolik dengan jumlah sekitar 1/5 dari stroke iskemik, dan kasusnya semakin meningkat seiring bertambah usia. Stroke kardioembolik merupakan subtipe stroke dengan prognosis buruk yang dapat menimbulkan kematian dan menimbulkan ketergantungan fungsional yang tinggi pada pasien. Selain itu, Stroke kardioembolik juga menyebabkan terjadinya peningkatan kasus transformasi perdarahan intraserebral pada stroke. Dalam banyak kasus, terulangnya stroke kardioembolik juga dapat dicegah dengan antikoagulan oral (Mohr JP, 2011). 

 Heparin, warfarin dan beberapa obat antikoagulan jenis baru sedang dikembangkan. Obat-obatan tersebut bekerja lebih spesifik pada tahap koagulasi tertentu. Misalnya Faktor Xa inhibitor, termasuk di dalamnya inhibitor indirek seperti idraparinux dan biotinilasi idraparinux yang menghambat faktor Xa melalui potensiasi antitrombin. Obat-obatan baru lain seperti dabigatran sebagai inhibitor thrombin langsung dan obat-obatan inhibitor langsung faktor Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, dan betrixaban). Ximelagatran menunjukkan efikasi yang sama dengan warfarin namun dianggap gagal karena toksik pada liver (Katsnelson M et al, 2012; Fàbregas JM, Mateo J, 2009).