Sejarah antikoagulan, Fibrilasi Atrial dan Stroke

Penggunaan antikoagulan merupakan hal menarik bagi dunia medis sejak masa Hippocrates (460 – 380 Sebelum Masehi).  Hippocrates menganjurkan pemberian  anggur putih untuk membuat darah menjadi encer pada wanita dengan darah menstruasi yang sedikit. Pada jaman dahulu juga dikenal beberapa ekstrak tanaman dengan istilah pengencer darah. Galen (131-201 M) berfikir bahwa darah terlalu kental pada beberapa pasiennya, sehingga dia menyarankan untuk menjadikannya encer dengan cara menimbulkan diare melalui konsumsi sayuran rhubarb (Mueller RL, Scheidt S, 1994).

Pada tahun 1884 Haycraft mengidentifikasi adanya efek antikoagulan pada saliva lintah, yang dinamakan Hirudin. Namun ekstrak yang dibuatnya masih beracun. Berlanjut hingga penemuan heparin, salah satu obat tua yang sering digunakan hingga kini. Penemuan heparin hampir satu abad yang lalu dan membutuhkan waktu bertahun-tahun uji laboratorium ke manusia. Tahun 1916, Jay McLean, mahasiswa di Johns Hopkins Medical School, Baltimore, Amerika Serikat, bekerja pada dosennya, William Henry Howell. Howell menduga cephalin yang diisolasi dari otak anjing akan menimbulkan aktivasi prothrombin. Ternyata setelah diteliti oleh McLean, cephalin tidak menimbulkan efek yang diharapkan. Selanjutnya McLean melanjutkan penelitian menggunakan hepar anjing, yang ternyata menimbulkan perdarahan hebat pada hewan. Penelitian McLean terhenti karena dia lebih tertarik kembali pada cephalin, yang menurutnya lebih berguna pada penghentian luka perdarahan pada peperangan (Wardrop D, Keeling D, 2008).

Howell bersama murid lain, Emmett Holt Jr. mengembangkan penelitian ekstrak hepar tersebut hingga akhirnya dikenal istilah 'Heparin' dari bahasa Yunani yang berarti 'hepar' atau hati. Namun heparin tersebut masih bersifat toksik. Hingga pada 1959, Best dari Toronto menemukan ekstrak murni heparin yang tidak toksik (Wardrop D, Keeling D, 2008).

Setelah heparin, para peneliti memerlukan alternatif antikoagulan yang dapat diberikan peroral. Pada tahun 1920an, ketika itu banyak sapi dan domba mati karena perdarahan organ dalam.  Penyebabnya adalah konsumsi makanan ternak dari daun dan jerami yang diproses secara primitif sehingga tumbuh jamur-jamur jenis Penicillium nigricans dan Penicillium jensi. Ternak terhenti perdarahan jika makanan dihentikan atau mendapat transfusi darah hewan sehat. Para peneliti dari Wisconsin, Amerika Serikat terus mempelajari hal tersebut. Salah seorang peneliti bernama Karl Link, saat menjalani perawatan sanatorium, mendapat ide untuk menggunakan bahan penelitiannya sebagai rodentisida (pembunuh tikus). Pembunuhan tikus berhasil dengan menimbulkan perdarahan internal. Akhirnya, bahan tersebut diberi nama Warfarin, singkatan dari Wisconsin Alumni Research Foundation (Wardrop D, Keeling D, 2008).

Setelah digunakan sebagai rodentisida, warfarin mulai untuk aplikasi klinis dengan nama Coumadin. Tahun 1955, warfarin diberikan kepada Presiden Dwight Eisenhower setelah mengalami miokard infark. Sehingga saat itu terdapat sebuah ungkapan, ” Sesuatu yang baik untuk pahlawan perang dan seorang presiden Amerika Serikat harus baik untuk semua, meskipun itu adalah racun tikus!" (Manucci, 2001; W. Douglas, Keeling D, 2008).

Tahun 1938, Irving S. Wright, seorang cardiolog melaporkan penggunaan pertama warfarin sebagai terapi pencegahan stroke iskemik.  Selama bertahun-tahun, oral antikoagulan yang tersedia adalah warfarin. Kelemahannya berupa onset yang lambat, pengaruh bahan makanan dan obat-obatan tertentu. Pemberian pada pasien stroke iskemik mengalami kesulitan karena banyak pasien usia tua sulit menerapkan detil terapi dan kontrol rutin laboratorium. Konsekuensi yang timbul adalah menghabiskan banyak waktu dan biaya sehingga warfarin semakin jarang digunakan. Dari pasien yang seharusnya terindikasi memerlukan warfarin, dilaporkan hanya 55 % saja yang mendapat terapi tersebut (Wright, 1959; Fàbregas JM, Mateo J, 2009).

Penemuan antikoagulan jenis baru membutuhkan waktu lebih kurang 70 tahun. Berbeda dengan  heparin dan warfarin, obat antikoagulan jenis baru bekerja lebih spesifik pada tahap koagulasi tertentu Penggunaan teknologi tinggi x-ray kristalografi dan komputerisasi mampu menghasilkan biovailabilitas dan farmakokinetik yang diharapkan. Beberapa percobaan tahap III obat-obatan oral antikoagulan baru pada pasien Fibrilasi Atrial telah terselesaikan atau mendekati penyelesaian (Fàbregas JM, Mateo J, 2009).