Makanan tinggi asam urat

TNF alpha dan stroke

TNF-alpha ( Tumor Necrosis Factor-alpha) merupakan mediator pro-inflamatorik yang berperan luas dalam proses inflamasi, infeksi, autoimun. Peningkatan TNF-a yang berlebihan juga terjadi pada kondisi infark miokard akut, gangguan hepar, ginjal dan elektrolit.

TNF-a merupakan sitokin yang berperan pada kerusakan sawar darah otak, proses inflamasi, trombogenik dan perubahan vaskular yang terjadi setelah otak mengalami cedera.

Berbagai sitokin yang berperan dalam proses inflamasi di otak adalah   interleukin, tumor necrosis factor alpha, interferon (IFN), faktor pertumbuhan dan chemokine. Sitokin ikut berperan dalam proses fisiologik maupun patologik dalam otak, baik sebagai imunomodulator maupun neuromodulator. Dalam proses iskemia cerebral, sitokin terlibat dalam banyak hal, yaitu stimulasi leukosit, molekul adhesi leukosit dan sel endotel, serta sel-sel lain yang mengakibatkan timbulnya respon inflamasi. Pada sisi lain, sitokin dapat memfasilitasi proses trombogenesis dengan meningkatkan level plasminogen-activating inhibitor-1 (PAI-1) dan platelet-activating factor. Sitokin pro-inflamatorik yang berkontribusi paling banyak pada stroke iskemia adalah TNF-a.

Penghasil TNF-a pada otak, setelah terjadinya proses iskemia adalah sel ependim pleksus khoroideus, astrosit, mikroglia, makrofag, monosit dan sel neuron.

Meningkatnya produksi TNF-a dan reseptor TNF p55 pada awal cedera iskemia merupakan bukti keterlibatan TNF-a pada respon awal. Bukti keterkaitan TNF-a pada stroke iskemik dibuktikan pada penyuntikan TNF-a yang mengakibatkan perluasan ukuran infark pada otak.

Pada sisi lain, TNF-a dapat menstimulasi pembentukan TF (tissue factor), adhesi molekul pada leukosit, interleukin-1 (IL-1), nitric oxide, platelet-activating factor. Selain itu TNF-a dapat menurunkan produksi tissue plasminogen activator dan meningkatkan pembentukan plasminogen activator inhibitor-1. TNF-a juga mengaktifasi matrix metaloproteinase (MMP) yang mengakibatkan peningkatan permeabilitas vaskular otak. TNF-a juga meningkatkan produksi ROS pada endotel, melalui induksi enzim xanthine oxidase, cyclooxygenase (COX) dan nicotinamide adenine dinucleotide phosphatase hydrogen (NADPH) oxidase.

Seluruh proses tersebut akan menimbulkan proses lokal pada pembuluh darah setempat, memudahkan terjadinya inflamasi dan trombosis, dengan hasil akhir akan semakin memperberat kerusakan otak.

TNF alpha dan apoptosis
TNF-a juga terlibat secara tidak langsung dalam proses apoptosis, yaitu melalui pembentukan ceramide. Ceramide merupakan merupakan salah satu mediator dalam proses apoptosis. Proses apoptosis yang dilalui oleh ceramide adalah lewat jalur caspase-dependent (melalui pelepasan cytochrome c dan aktifasi caspase-3) maupun caspase-independent (melalui translokasi AIF).

TNF-a yang meningkat pada jaringan otak, cairan liquor dan plasma juga ditemukan pada kasus-kasus penyakit saraf pusat, yaitu Parkinson, multiple sclerosis,  trauma kepala, inflamasi dan meningitis meningokokkus.

TNF alpha dan stroke
Peningkatan TNF-a pada serum stroke iskemia didapatkan sejak 4-6 jam paska serangan, dan meningkat secara stabil hingga beberapa hari. Pada penelitian lain, TNF alpha dalam cairan serebrospinal dan serum meningkat secara signifikan pada 24 jam pertama setelah serangan stroke iskemik.

Ferrarese et al, (1999) menunjukkan peningkatan TNF alpha dalam serum pada hari pertama hingga hari ke-90 sesudah stroke iskemik. Ada juga studi yang menunjukkan bahwa kadar TNF-a akan mencapai puncak pada hari ke-7  sesudah stroke iskemik.

Studi lain ada yang menemukan bahwa peningkatan TNF alpha dalam cairan serebrospinal dan serum tidak berkorelasi dengan peningkatan leukosit serum. Hal ini berarti bahwa TNF-a yang meningkat pada fase akut stroke iskemik tidak tergantung pada peningkatan leukosit perifer.

Didapatkan juga bahwa peningkatan TNF-a dalam cairan serebrospinal dan serum pasien stroke iskemik berkorelasi dengan volume infark. Didapatkan juga korelasi kuat antara kadar serum TNF-alpha dalam darah pasien stroke dengan klinis fungsional pasien yang diukur dengan NIHSS, menurut penelitian oleh saiful.

Patofisiologi Stroke Iskemia (6) : Proses Apoptosis sesudah Iskemia

PROSES APOPTOSIS SESUDAH ISKEMIA

            Apoptosis ditandai dengan ciri khusus berupa penyusutan sitoplasma, segmentasi inti, kondensasi kromatin dan pembentukan badan apoptotik. Dalam proses apoptosis ada 2 mekanisme penting yaitu: caspase-dependent dan caspase-independent. Kaspase merupakan protease spesifik yang secara rutin dibentuk oleh sel neuron di otak. Kaspase tersebut dapat diaktifasi oleh stimulus internal maupun eksternal. Stimulus eksternal melalui aktifasi reseptor kematian misalnya Fas dan reseptor TNF-a. Sedangkan stimulus internal melalui pembentukan oksigen radikal, kerusakan DNA, peningkatan kalsium intrasel, aktifasi protease lysosomal (Fisher M, 2009).

            Setelah teraktifasi, kaspase akan mengaktifkan kaspase lain, terutama kaspase-3, yang terbentuk segera setelah terjadi iskemia otak. Hal lain yang penting dalam proses apoptosis adalah keterlibatan cytochrome c yang berasal dari mitokondria. Cytochrome c akan membentuk komplek apoptosome (Fisher M, 2009).

            Jalur apoptosis yang kedua, yaitu jalur caspase-independent. Yang berperan penting di sini adalah apoptosis-inducing factor (AIF). AIF yang dihasilkan akan mengakibatkan kondensasi kromatin (Fisher M, 2009).

Patofisiologi Stroke Iskemi (5) : Proses Inflamasi sesudah Iskemia

Segera setelah terjadinya proses iskemia akan terbentuk gen pro-inflamatorik yang akan diikuti pembentukan molekul adhesi (misalnya intercellular adhesion molecule atau ICAM dan vascular adhesion molecule atau VCAM) selanjutnya akan terjadi aktivasi endotel, interaksi pro-inflamatorik dan protrombotik antara pembuluh darah dengan komponen darah yang selanjutnya menimbulkan proses trombogenesis dan sumbatan mikrovaskular (Fisher M, 2009).

            Molekul adhesi yang terbentuk akan berikatan dengan reseptor pada netrofil yang akan untuk mendorongnya masuk ke dalam jaringan otak. Di sisi lain, sel imunokompeten dari otak, seperti mikroglia akan teraktifasi. Setelah teraktifasi, mikroglia akan menghasilkan sitokin pro-inflamatorik. Sel makroglia yaitu astrosit juga akan berproliferasi dan memproduksi sitokin pro-inflamatorik  (Fisher M, 2009).

Patofisiologi Stroke Iskemia (4) : Depolarisasi Daerah Sekitar Lesi

DEPOLARISASI PADA DAERAH SEKITAR LESI

            Depolarisasi anoksik terjadi karena kehilangan energi dan kekurangan oksigen pada sel neuron maupun sel non-neuronal. Selain itu, depolarisasi juga diperberat oleh pelepasan glutamat dan asam amino eksitatori lainnya. Sel pada inti lesi yang mengalami depolarisasi akan mengalami kematian. Pada daerah sekitar infark, sel masih mungkin mengalami repolarisasi dengan membutuhkan energi yang cukup banyak. Bersamaan dengan proses depolarisasi, neurotransmiter dan potassium akan dikeluarkan menuju ekstrasel dan mengawali gelombang repetisi yang dikenal dengan istilah depolarisasi peri-infark. Proses ini diawali pada bagian inti lesi menuju ke tepi, seperti sebuah gelombang (Fisher M, 2009).

Patofisiologi Stroke Iskemia (3) : Stres Oksidatif dan Nitrosatif

 

            Setelah terjadi proses iskemia, terbentuk reactive oxygen species (ROS). Radikal bebas yang terbentuk akan memicu siklus dalam mitokondria, yang menghasilkan superoksid dalam jumlah berlebihan. Sumber lain ROS berasal dari proses enzimatik, misalnya degradasi hipoksantin. Stres oksidatif akibat pembentukan ROS, pada dasarnya akan menimbulkan eksitotoksisitas, kehilangan energi, dan ketidakseimbangan ion, yang semuanya ini akan menimbulkan kerusakan jaringan (Fisher M, 2009).

            Selain ROS, ada proses lain yang terlibat, yaitu melalui jalur nitrosatif. Nitric oxide (NO) memiliki peran penting dalam proses tersebut. NO disintesa oleh L-arginine melalui bermacam bentuk NO synthase (misalnya NOS I, II, dan III). Dalam situasi peningkatan stres oksidatif, NO akan bereaksi bersama anion superoksid untuk membentuk suatu peroksinitrit sitotoksik yang dapat merusak semua komponen sel (Fisher M, 2009).

            Saat iskemia terjadi, neuron NOS tipe I (nNOS) akan teraktivasi melalui influks kalsium. Dalam hitungan menit, kadar NO akan sangat tinggi. Di sisi lain, iNOS (inducible NOS) atau disebut juga NOS tipe II (yang secara normal tidak ada pada otak sehat) akan ikut terbentuk. iNOS akan terbentuk 24 jam paska iskemia dalam sel-sel astrosit, endotel, maupun sel-sel non-neuronal (misalnya mikroglia dan leukosit). Sekali terbentuk, iNOS akan secara aktif membentuk NO (Fisher M, 2009).

            Kedua proses pembentukan NO dan ROS tersebut sangat terkait dengan kerusakan sel. Bahkan perusakan yang ditimbulkan dapat mencapai tingkat DNA. Disisi lain, keduanya juga akan mengaktifasi enzim inti poly-ADP-ribose polymerase (PARP-1). PARP-1 jika teraktifasi akan mengkonsumsi ß-nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) dalam jumlah banyak. Konsumsi NAD+ yang sangat banyak akan menyebabkan kematian sel. (Fisher M, 2009).