TNF alpha dan stroke

TNF-alpha ( Tumor Necrosis Factor-alpha) merupakan mediator pro-inflamatorik yang berperan luas dalam proses inflamasi, infeksi, autoimun. Peningkatan TNF-a yang berlebihan juga terjadi pada kondisi infark miokard akut, gangguan hepar, ginjal dan elektrolit.

TNF-a merupakan sitokin yang berperan pada kerusakan sawar darah otak, proses inflamasi, trombogenik dan perubahan vaskular yang terjadi setelah otak mengalami cedera.

Berbagai sitokin yang berperan dalam proses inflamasi di otak adalah   interleukin, tumor necrosis factor alpha, interferon (IFN), faktor pertumbuhan dan chemokine. Sitokin ikut berperan dalam proses fisiologik maupun patologik dalam otak, baik sebagai imunomodulator maupun neuromodulator. Dalam proses iskemia cerebral, sitokin terlibat dalam banyak hal, yaitu stimulasi leukosit, molekul adhesi leukosit dan sel endotel, serta sel-sel lain yang mengakibatkan timbulnya respon inflamasi. Pada sisi lain, sitokin dapat memfasilitasi proses trombogenesis dengan meningkatkan level plasminogen-activating inhibitor-1 (PAI-1) dan platelet-activating factor. Sitokin pro-inflamatorik yang berkontribusi paling banyak pada stroke iskemia adalah TNF-a.

Penghasil TNF-a pada otak, setelah terjadinya proses iskemia adalah sel ependim pleksus khoroideus, astrosit, mikroglia, makrofag, monosit dan sel neuron.

Meningkatnya produksi TNF-a dan reseptor TNF p55 pada awal cedera iskemia merupakan bukti keterlibatan TNF-a pada respon awal. Bukti keterkaitan TNF-a pada stroke iskemik dibuktikan pada penyuntikan TNF-a yang mengakibatkan perluasan ukuran infark pada otak.

Pada sisi lain, TNF-a dapat menstimulasi pembentukan TF (tissue factor), adhesi molekul pada leukosit, interleukin-1 (IL-1), nitric oxide, platelet-activating factor. Selain itu TNF-a dapat menurunkan produksi tissue plasminogen activator dan meningkatkan pembentukan plasminogen activator inhibitor-1. TNF-a juga mengaktifasi matrix metaloproteinase (MMP) yang mengakibatkan peningkatan permeabilitas vaskular otak. TNF-a juga meningkatkan produksi ROS pada endotel, melalui induksi enzim xanthine oxidase, cyclooxygenase (COX) dan nicotinamide adenine dinucleotide phosphatase hydrogen (NADPH) oxidase.

Seluruh proses tersebut akan menimbulkan proses lokal pada pembuluh darah setempat, memudahkan terjadinya inflamasi dan trombosis, dengan hasil akhir akan semakin memperberat kerusakan otak.

TNF alpha dan apoptosis
TNF-a juga terlibat secara tidak langsung dalam proses apoptosis, yaitu melalui pembentukan ceramide. Ceramide merupakan merupakan salah satu mediator dalam proses apoptosis. Proses apoptosis yang dilalui oleh ceramide adalah lewat jalur caspase-dependent (melalui pelepasan cytochrome c dan aktifasi caspase-3) maupun caspase-independent (melalui translokasi AIF).

TNF-a yang meningkat pada jaringan otak, cairan liquor dan plasma juga ditemukan pada kasus-kasus penyakit saraf pusat, yaitu Parkinson, multiple sclerosis,  trauma kepala, inflamasi dan meningitis meningokokkus.

TNF alpha dan stroke
Peningkatan TNF-a pada serum stroke iskemia didapatkan sejak 4-6 jam paska serangan, dan meningkat secara stabil hingga beberapa hari. Pada penelitian lain, TNF alpha dalam cairan serebrospinal dan serum meningkat secara signifikan pada 24 jam pertama setelah serangan stroke iskemik.

Ferrarese et al, (1999) menunjukkan peningkatan TNF alpha dalam serum pada hari pertama hingga hari ke-90 sesudah stroke iskemik. Ada juga studi yang menunjukkan bahwa kadar TNF-a akan mencapai puncak pada hari ke-7  sesudah stroke iskemik.

Studi lain ada yang menemukan bahwa peningkatan TNF alpha dalam cairan serebrospinal dan serum tidak berkorelasi dengan peningkatan leukosit serum. Hal ini berarti bahwa TNF-a yang meningkat pada fase akut stroke iskemik tidak tergantung pada peningkatan leukosit perifer.

Didapatkan juga bahwa peningkatan TNF-a dalam cairan serebrospinal dan serum pasien stroke iskemik berkorelasi dengan volume infark. Didapatkan juga korelasi kuat antara kadar serum TNF-alpha dalam darah pasien stroke dengan klinis fungsional pasien yang diukur dengan NIHSS, menurut penelitian oleh saiful.